الفهرس 
introductionOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 205 |  |  |
| | | from | 205 | | |
Abstract
يعتبر مرض الشلل الرعاش أكثر الأمراض الحركية المرتبطة بالسن شيوعاً فى العالم، حيث يصيب ما يقارب 1% من الأشخاص الذين يبلغون 60 عاماً أو أكثر. يؤدى مرض الشلل الرعاش إلى فقدان مضطرد فى الخلايا العصبية المنتجة للدوبامين فى المادة السوداء، مما ينتج عنه نقصان فى مستوى الدوبامين فى الجسم المخطط. بالإضافة إلى ذلك، يعد تراكم مشتملات بروتينية معروفة باسم ”اجسام ليوي” داخل الخلايا العصبية من الخصائص التى تميز مرض الشلل الرعاش. تهدف الدراسات الحديثة إلى إستقصاء الآليات الجزيئية التى تؤدى الى تلف الخلايا العصبية لدى مرضى الشلل الرعاش بهدف التوصل إلى علاج قادر على إستهداف تلك الآليات وبالتالى تأخير تطور مراحل المرض. لقد توصلت هذه الدراسات إلى أن العديد من الآليات المتداخلة والمرتبطة تساهم فى بداية و تطور مرض الشلل الرعاش، وتشمل التهاب الخلايا العصبية المزمن وزيادة نشاط الخلايا الصمغية الدقيقة، خلل الميتوكوندريا، عدم التخلص من البروتينات التالفة، الإجهاد التأكسدى، الموت الخلوى المبرمج، و نقصان عوامل التغذية العصبية. على الرغم من توافر العديد من العلاجات لمرض الشلل الرعاش، إلا أن تلك العلاجات تساعد على تقليل الأعراض فقط دون العمل على منع تلف الخلايا المتبقية وبالتالى لا تستطيع التحكم فى تطور المرض.
تعتبر مادة ”روتينون” إحدى المبيدات الحشرية الطبيعية التي تعمل كمثبط على الأخص للمركب المتقدرى الأول. وقد أثبتت الدراسات السابقة أن مادة ”روتينون” تستطيع إحداث تغيرات سلوكية وكيميائية حيوية مماثلة لتلك التى تحدث فى مرض الشلل الرعاش، وذلك نتيجة سميته الإنتقائية للخلايا العصبية المنتجة للدوبامين فى المادة السوداء. لذلك تم اختيار مادة ال ”روتينون” لإحداث أعراض مشابهة لمرض الشلل الرعاش تجريبياً فى الجرذان فى هذه الدراسة.
يعتبر ”فيلجراستيم”، وهو شكل مؤتلف للعامل المحفز لمستعمرات خلايا الدم البيضاء المحببة، عقار معروف يستخدم لعلاج نقص كرات الدم البيضاء الناتج عن العلاج الكيميائي منذ عام 1991. تعد الآثار الجابنية لعقار ”فيلجراستيم” قليلة وقابلة للإنعكاس، مما يدل على أمان هذا العقار. لقد أثبت أن ”فيلجراستيم” له آثار وقائية ضد تلف الخلايا العصبية فى العديد من الأمراض العصبية. على الرغم من ذلك، فأن الآليات المسئولة عن هذه التاثيرات المفيدة لاتزال قيد الدراسة.
لذلك فالدراسة الحالية تهدف الى دراسة التأثير الوقائى المحتمل لعقار ”فيلجراستيم” ضد مرض الشلل الرعاش المحدث تجريبيا في الجرذان بواسطة مادة ”روتينون”، وكذلك استكشاف الآليات المحتملة المسئولة عن هذه التأثيرات، فى ضوء تأثير ”فيلجراستيم” كمضاد للموت الخلوى المبرمج ومضاد للالتهاب وكذلك قدرته على زيادة عوامل التغذية العصبية.
أ) الدراسة المبدئية:
فى البداية، تم أجراء دراسة مبدئية لتحديد الجرعة الواقية من مرض الشلل الرعاش، ليتم إستخدام الجرعة المختارة فى الدراسة الآلية. تم تقسيم الجرذان الى خمس مجموعات كالآتى:
- المجموعة (1) (المجموعة الضابطة): أعطيت الجرذان السائل المذيب لعقار ”فيلجراستيم” ثم السائل المذيب لمركب ”روتينون”.
- المجموعة (2): أعطيت الجرذان مركب ”روتينون” (2 مجم لكل كجم) تحت الجلد لمدة أربعة اسابيع.
- المجموعة (3): أعطيت الجرذان عقار ”فيلجراستيم” (20 ميكروجرام لكل كجم) تحت الجلد اثناء -ولمدة أسبوع بعد- مركب ”روتينون” (2 مجم لكل كجم).
- المجموعة (4): أعطيت الجرذان عقار ”فيلجراستيم” (40 ميكروجرام لكل كجم) تحت الجلد اثناء -ولمدة أسبوع بعد- مركب ”روتينون” (2 مجم لكل كجم).
- المجموعة (5): أعطيت الجرذان عقار ”فيلجراستيم” فقط (40 ميكروجرام لكل كجم) تحت الجلد.
وقد أظهرت نتائج هذه الدراسة المبدئية الآتى:
- إستطاعت مادة ”روتينون” إحداث تغيرات حركية (بطء فى الحركة، الجمدة، ومشاكل عامة فى الحركة تتراوح بين شلل فى الأطراف الخلفية إلى الإستلقاء). وكذلك أدى ”روتينون” إلى نقصان في الوزن لدى الجرذان. وقد كشف الفحص النسيجى للمخ تلف الأعصاب فى الدماغ المتوسط والجسم المخطط للجرذان، ذلك بالإضافة الى إنخفاض فى التفاعلية المناعية لبروتين ”تيروزين هيدروكسيلاز” وزيادة فى تراكم بروتين ”ألفا سينكيولين” فى كل من الدماغ المتوسط والجسم المخطط. وقد إنعكس تلف خلايا الدوبامين فى الدماغ المتوسط على مستوى الدوبامين فى الجسم المخطط حيث أظهرت الجرذان المعالجة بواسطة ”روتينون” إنخفاض كبير فى إفراز الدوبامين فى الجسم المخطط.
- لم يحدث العلاج بواسطة ”فيلجراستيم” بجرعة 20 ميكروجرام لكل كجم أى إختلاف ملحوظ فى أغلب القياسات، مقارنة بمجموعة ال ”روتينون”.
- على النقيض، أستطاع ”فيلجراستيم” (40 ميكروجرام لكل كجم) منع تجمد الحركة وفقدان الوزن وزيادة النشاط الحركى للجرذان، وكذلك الحفاظ على النسيج الطبيعى لكل من الدماغ المتوسط والجسم المخطط. بالإضافة إلى ذلك، تمكن ”فيلجراستيم” (40 ميكروجرام لكل كجم) من تقليل التفاعلية المناعية لبروتين ”ألفا سينكيولين” وزيادة التفاعلية المناعية لبروتين ”تيروزين هيدروكسيلاز” وكذلك رفع مستوى الدوبامين فى الجسم المخطط.
ب) الدراسة الآلية:
بناءً على النتائج السابقة، تم إختيار الجرعة (40 ميكروجرام لكل كجم) لإستخدامها فى الدراسة الآلية، حيث تم تقسيم الجرذان الى أربعة مجموعات كالآتى:
- المجموعة (1): المجموعة الضابطة.
- المجموعة (2): أعطيت الجرذان مركب ”روتينون” (2 مجم لكل كجم) تحت الجلد لمدة أربعة اسابيع.
- المجموعة (3): أعطيت الجرذان عقار ”فيلجراستيم” (40 ميكروجرام لكل كجم) تحت الجلد اثناء -ولمدة أسبوع بعد- مركب ”روتينون” (2 مجم لكل كجم).
- المجموعة (4): أعطيت الجرذان عقار ”فيلجراستيم” فقط (40 ميكروجرام لكل كجم) تحت الجلد.
تم إعطاء مادة ”روتينون” وعقار ”فيلجراستيم” بنفس النظام المتبع فى الدراسة المبدئية.
يمكن تلخيص النتائج التى توصلت إليها الدراسة الآلية فيما يلى:
- نتج عن إستخدام ”روتينون” بجرعة 2 مجم لكل كجم لمدة 28 يوم زيادة فى الموت الخلوى المبرمج للخلايا العصبية فى كل من الدماغ المتوسط والجسم المخطط، حيث أدى إلى زيادة نشاط كسباس-3 ونسبة باكس/بي سي أل-2. وقد صاحب هذه التغيرات زيادة فى مستوى وسطاء الإلتهاب، مثل عامل نخر الورم-ألفا (TNF-α) وانترلوكين-1 بيتا (IL-1β) وزيادة مستوى المؤشر المميز للخلايا الصمغية الدقيقة، مما يدل على زيادة عدد و نشاط هذه الخلايا. كذلك أدى ”روتينون” إلى نقص مستوى عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF) وثلاثى فوسفات الأدينوسين ((ATP.
- تمكن عقار ”فيلجراستيم” من منع هذه التغيرات المحدثة بواسطة ”روتينون” فى الجرذان، مما يشير إلى أن ”فيلجراستيم” لديه آثار وقائية ضد تقدم مرض الشلل الرعاش المحدث فى الجرذان بواسطة ”روتينون”، وذلك يرجع إلى تأثيراته المضادة لإلتهاب الأعصاب والمضادة للموت الخلوى المبرمج وكذلك قدرته على زيادة عوامل التغذية العصبية.
الإستنتاج:
فى ضوء النتائج التى توصلت إليها الدراسة الحالية، يمكن إستنتاج أن ” فيلجراستيم” علاج محتمل واعد لمنع تفاقم مرض الشلل الرعاش من خلال الحد من تلف الأعصاب المضطرد نتيجة تأثيراته المضادة لإلتهاب الأعصاب والموت الخلوى المبرمج وقدرته على رفع مستوى عوامل التغذية العصبية.