الفهرس 
IntroductionOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 186 |  |  |
| | | from | 186 | | |
Abstract
, represent an indispensable class due to their physicochemical properties. The literature reveals that chromene and benzochromene derivatives are important pharmacophores associated with a broad range of pharmacological activities.
Benzochromene nucleus has been emerged as a promising and attractive scaffold in the development of potent antitumor agents. Based on these considerations, the interest of the author was focused on synthesizing new heterocycles including benzochromene moieties with suitable substituents. In summary, this thesis comprises the following:
Introduction:
It covers a brief survey on the benzochromene derivatives including structure, nomenclature, methods of preparation, chemical reactions, and their biological activities.
Results and Discussion:
In this section, the reactions utilized for synthesis of novel 1H-benzo[f]chromene, benzo[f]chromeno[2,3-d]pyrimidine and 14H-benzo[f]chromeno[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine derivatives are discussed with references to the knowledge available in the literature.
Mechanistic pathways are proposed to the synthesis of some compounds.
Thus, treatment of naphthalene-2,7-diol (24) with a mixture of 4-chlorobenzaldehde (10) and malononitrile (11a) or with α-cyano-4-chlorocinnamonitrile (36) in ethanolic piperidine solution under reflux for 1 h afforded 1:1 adduct, 3-amino-1-(4-chlorophenyl)-9-hydroxy-1H-benzo[f]chromene-2-carbo-nitrile (25).
In a similar manner, the reaction of naphthalene-2,7-diol (24) with a mixture of 4-chlorobenzaldehyde (10) and ethyl
cyanoacetate (11b)in ethanolic piperidine solution under reflux for 2 h afforded 1:1 adduct, ethyl 3-amino-1-(4-chlorophenyl)-9-hydroxy-1H-benzo[f]chromene-2-carboxylate (91), while reaction of (24) with ethylα-cyano-4-chlorocinnamate (37) in ethanolic piperidine solution under reflux for 2 h afforded the ethyl 3-amino-1-(4-chlorophenyl)-9-hydroxy-1H-benzo[f]chromene-2-carboxylate-ethylα-cyano-4-chlorocinnamate complex(92)instead of theβ-enaminoester (91).The structure of (92) was confirmed by spectral data and X-ray single crystal data.
Interaction of 3-amino-1-(4-chlorophenyl)-9-hydroxy-1H-benzo[f]chromene-2-carbonitrile (25)with acetic anhydride for 0.5 h afforded the open chain product 9-acetoxy-3-acetylamino-1-(4-chlorophenyl)-1H-benzo[f]chromene-2-carbonitrile(93),while heating of the compound (25) with acetic anhydride for
3 h afforded the cycloaddition product 2-acetoxy-12-(4-chloro-phenyl)-10,11-dihydro-9-methyl-12H-benzo[f]chromeno[2,3-d]-pyrimidin-11-one (94) with acylation of the hydroxyl group at 9-position into the acetoxy group.Besides, condensation of compound (25) with formamide under reflux for 6 h afforded the cycloaddition product 11-amino-12-(4-chlorophenyl)-2-hydroxy-12H-benzo[f]chromeno[2,3-d]pyrimidine (95),while benzoylation of the compound (25) with benzoyl chloride under reflux gave the cycloaddition product 2-benzoxy-12-(4-chloro-phenyl)-10,11-dihydro-9-phenyl-12H-benzo[f]chromeno[2,3-d]-pyrimidin-11-one (96) with benzoylation of the hydroxyl group at 9-position into the benzoxy group.
Reaction of the compound (25) with triethyl orthoformate in acetic anhydride under reflux gave 9-acetoxy-1-(4-chloro-phenyl)-3-ethoxymethyleneamino-1H-benzo[f]chromene-2-carbonitrile(97)with acylation of the hydroxyl group at 9-position and reaction of compound (25)with the neat triethyl orthoformate gave the corresponding 1-(4-chlorophenyl)-3-ethoxymethyleneamino-9-hydroxy-1H-benzo[f]chromene-2-carbonitrile(98), while condensation of (25) with dimethylform-amide-dipentylacetal (DMF-DPA) in benzene under reflux gave 1-(4-chlorophenyl)-3-dimethylaminomethyleneamino-9-hydroxy-1H-benzo[f]chromene-2-carbonitrile(99). In addition, the structure of compound (97) was confirmed by X-ray single crystal data.
Ammonolysis of the imidate(97 and 98)with NH3 gas bubbled in absolute methanol at room temperature under stirring for 1 h gave the cycloadditionproduct 11-amino-12-(4-chloro-phenyl)-2-hydroxy-12H-benzo[f]chromeno[2,3-d]pyrimidine(95)(m.p., mixed m.p., identical IR and MS spectrum) with deacylation of the acetoxygroup at 2-position into hydroxyl group in the case of imidate(97).The aminopyrimidine derivative (95)can be obtained as described before from the reaction of the compound (25) with formamide (m.p., mixed m.p., identical IR and MS spectrum).Treatment of (97 and 98)with dimethylamine or diethylamine in absolute methanol at room temperature under stirring for 1h gave the open chain products 1-(4-chlorophenyl)-3-dimethylaminomethyleneamino-9-hydroxy-1H-benzo[f]chromene-2-carbonitrile(99)and 1-(4-chlorophenyl)-3-diethylaminomethyleneamino-9-hydroxy-1H-benzo[f]-chromene-2-carbonitrile(100)(m.p., mixed m.p., identical IR and MS spectrum) respectively, with deacylation ofthe acetoxygroup at 2-position into hydroxyl group in the case of imidate (97).The imidine (99) can be obtained as described before from the reaction of compound (25) and DMF-DPA (m.p., mixed m.p., identical IR and MS spectrum).Besides, reaction of imidates (97 and 98)with methylamine or hydrazine hydrate under the same conditions afforded the cycloaddition products 12-(4-chlorophenyl)-10,11-dihydro-2-hydroxy-11-imino-10-methyl-12H-benzo[f]chromeno[2,3-d]pyrimidine (101) and 10-amino-12-(4-chlorophenyl)-10,11-dihydro-2-hydroxy-11-imino-12H-benzo[f]chromeno[2,3-d]pyrimidine (102) (m.p., mixed m.p., identical IR and MS spectrum) with deacylation of the acetoxygroup at 2-position into hydroxyl group in the case of imidate(97).Also, reaction of the aminoimino compound (102) with benzaldehyde afforded the open
chain Schiff base product 10-benzylideneamino-12-(4-chlorophenyl)-10,11-dihydro-2-hydroxy-11-imino-12H-benzo[f]chromeno[2,3-d]pyrimidine(103).
The aminoimino compound (102) proved to be the key precursor for the synthesis of a variety of 2-substituted 14H-benzo[f]chromeno[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine derivatives. Thus, treatment of the aminoimino compound (102) with triethyl
orthoformate in dry benzene at reflux temperature gave 14-(4-chlorophenyl)-12-hydroxy-14H-benzo[f]chromeno[3,2-e]-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine (104a),whileacylation of the aminoimino compound (102) with acetyl chloride afforded 14-(4-chlorophenyl)-12-hydroxy-2-methyl-14H-benzo[f]chromeno-[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine (104b).
The structures assigned to the new compounds were supported by infrared, mass spectrum, nuclear magnetic resonance data and elemental analyses.
Also, some of the synthesized compounds were tested for their in-vitro antimicrobial activity against different microorganisms representing Gram-positive bacteria (Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis and Staphylococcus epidermtitis), Gram-negative bacteria (Enterococcus cloaca, Escherichia coli and Salmonella typhimurium) using the standard antibiotic Gentamycin (5 mg/mL) as reference drugs and fungi (Aspergillus fumigates, Aspergillus flavusandCandida Albicans) using the standard antibiotic Ketoconazol. Some compounds
showed congruent results against the most tested microorganisms compared to the standard drugs.
Experimental:
In this section, the methods utilized for the synthesis of the target compounds are discussed.
References:
The thesis is terminated with 100 references relevant to the work discussed.
دراسـة عـلـى بـعـض الـمـركـبـات الـحـلـقـيـة غـيـر الـمـتجـانـسـه والـمـتـوقـع لهـا نـشـاط بـيـولـوجـي
المركبات غير متجانسة الحلقة، وخاصة الجزيئات المحتوية على الأكسجين، تمثّل فئة لا غنى عنها بسبب خواصها الفيزيائية الكيميائية. وتعتبر مشتقات الكرومين والبنزوكرومينمنالأدوية المهمة.
وقد برزت نواة البنزوكرومينكوحدة بنائية واعدة وجذابة في تطوير العوامل المضادة للأورام. وبناء على هذه الاعتبارات، تم تحضير مركبات غير متجانسة الحلقة تحتوي على مشتقات البنزوكرومين. وتضم الرسالة ما يلي:
المقدمة:
تتناول المقدمة عرض لما تم نشره على مشتقات البنزوكرومين بما في ذلك: الشكل الجزيئي، الخواص الفيزيائية، طرق التحضير، التفاعلات، الخواص الكيميائية، وأستخدامتها.
الـنـتـائـج والمناقشة:
في هذا القسم، تم مناقشة التفاعلات المستخدمة في تحضير بعض مشتقات الـ 1يد-بنزو]و[كرومين، بنزو]و[كرومينو]3،2-د[بيريميدين، 4يد-بنزو]و[كرومينو-]2،3-هـ] [4،2،1[ترايزولو]5،1-ج[بيريميدين بالأستعانة بالمراجع المنشورة سابقا. كما تم أقتراح ميكانيكيات تكوين بعض المركبات.
تفاعل نافثالين-7،2-داي ول (24) مع خليط من 4-كلوروبنزالدهيد (10) ومالونونيتريل (11a)أو معالفا-سيانو-4-كلوروسينامونيتريل(36)في إيثانول فيوجود البيبيريدين والغليان لمدة ساعة أعطى مركب 3-أمينو-1-(4-كلوروفينيل)-9-هيدروكسي-1يد-بنزو]و[كرومين-2-كربونيتريل (25).
بنفس الطريقة، تفاعل نافثالين-7،2-داي ول (24) مع خليط من 4-كلورو-بنزالدهيد (10) وأيثيل سيانواسيتات(11b)في إيثانول فيوجود البيبيريدين والغليان لمدة ساعتين أعطى إيثيل 3-أمينو-1-(4-كلوروفينيل)-9-هيدروكسي-1يد-بنزو]و[كرومين-2-كربوكسيلات (91)، بينما تفاعل مركب (24) مع إيثيل الفا-سيانو-4-كلوروسينامات (37) في إيثانول فيوجود البيبيريدين والغليان لمدة ساعتين أعطى متراكب إيثيل 3-أمينو-1-(4-كلوروفينيل)-9-هيدروكسي-1يد-بنزو]و[كرومين-2-كربوكسيلات إيثيل الفا-سيانو-4-كلوروسينامات(92) بدلا منالـ بيتا-أينامينوإستر (91). تم إثبات التركيب البنائي للمتراكب (92) بإستخدام الدراسات الطيفية والأشعة السينية أحادية البللورة.
تفاعل 3-أمينو-1-(4-كلوروفينيل)-9-هيدروكسي-1يد-بنزو]و[كرومين-2-كربونيتريل (25) مع أنهيدريد حامض الخليك والغليان لمدة نصف ساعة أعطى الناتج المفتوح (93)، بينما تسخين مركب (25) معأنهيدريد حامض الخليك لمدة 3 ساعات أعطى (94). بالإضافة إلى تكاثف مركب (25) مع الفورماميد والغليان لمدة 6 ساعاتالذي أعطى 11-أمينو-12-(4-كلوروفينيل)-2-هيدروكسي-12يد-بنزو]و[كرومينو]3،2-د[-بيريميدين (95)، بينما أعطى تفاعل (25) مع كلوريد البنزويل والغليان مركب (96).
تفاعل مركب (25) مع تراي إيثيل أورثوفورمات في أنهيديد حامض الخليك أعطى مشتق 9-أسيتوكسي- (97) الذي تم إثبات تركيبه البنائي بإستخدام الأشعة السينية أحادية البللورة، بينما تفاعل مركب (25) مع تراي إيثيل أورثوفورمات أعطى مركب (98). تكاثف مركب (25) مع داي ميثيل فورماميد-داي بينتيل اسيتال في بنزين والغليان أعطى 1-(4-كلوروفينيل)-3-داي ميثيل أمينوميثيلين أمينو-9-هيدروكسي-1يد-بنزو]و[كرومين-2-كربونيتريل (99).
تحلل الايميدات (97 ، 98) بإستخدام غاز الأمونيا في الميثانول النقي في درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة ساعة أعطى مركب (95)،الذي تم الحصولعليه سابقا عن طريق تفاعل مركب (25) مع الفورماميد.معالجة مركبات (97 ، 98) مع داي ميثيل أمين او داي إيثيل أمين في الميثانول النقي في درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة ساعة أعطى 1-(4-كلوروفينيل)-3-داي ميثيل أمينوميثيلين- أمينو-9-هيدروكسي-1يد-بنزو]و[كرومين-2-كربونيتريل (99) و1-(4-كلورو-فينيل)-3-داي إيثيل أمينوميثيلين أمينو-9-هيدروكسي-1يد-بنزو]و[كرومين-2-
كربونيتريل (100)، بالتتابع. تم الحصول على مركب (99) بطريقة سابقة عن طريق تفاعل مركب (25) مع داي ميثيل فورماميد-داي بينتيل اسيتال. بالإضافة إلى تفاعل الايميدات (97 ، 98) مع الميثيل أمين أو الهيدرازين هيدرات تحت نفس الظروف أعطى 12-(4-كلوروفينيل)-11،10-ثنائي الهيدروجين-2-هيدروكسي-11-إيمينو-10-ميثيل-12يد-بنزو]و[كرومينو]3،2-د[بيريميدين (101) و 10-أمينو-12-(4-كلوروفينيل)-11،10-ثنائي الهيدروجين-2-هيدروكسي-11-إيمينو-12يد-بنزو]و[كرومينو]3،2-د[بيريميدين (102)، بالتتابع. أيضا، تفاعل مركب (102) مع البنزالدهيد أعطى مركب 10-بنزيليدين أمينو-12-(4-كلوروفينيل)-11،10-ثنائي الهيدروجين-2-هيدروكسي-11-إيمينو-12يد-بنزو]و[كرومينو]3،2-د[بيريميدين (103).
معالجة مركب (102) بـ ميثيل فورمات في بنزين جاف والغليان أعطى (104a)، بينما تفاعل الأستلة لمركب (102) بـ كلوريد الأسيتيلأعطى مشتق (104b)المناظر.
وقد تم إثبات التركيب البنائي للمركبات الجديدة المحضرة أعتماداً على الأشعة تحت الحمراء، طيف الكتلة، والرنين النووي المغناطيسي وتحاليل العناصر.
قد تم دراسة التأثير البيولوجي لبعض المركبات الجديدة المحضرة، التي أظهرت نتائج واعدة مقارنة بالتأثير البيولوجي للدليل ((Gentamycin المعروف ضد كلا من البكتيريا موجبة الجرام المختبرة:
(Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis,Staphylococcus epidermtitis)والبكتيريا سالبة الجرام المختبرة:
(Enterococcus cloaca, Escherichia coli, Salmonella typhimurium)
كما أظهرت بعض المركبات محل الدراسة نشاط ضد الفطريات المختبرة
(Aspergillus fumigates, Aspergillus flavus and Candida Albicans)
مقارنة بالدليل(Ketoconazol).
الـعـمـلـي:
يصف هذا الفصل التفاصيل المعملية لتحضير المركبات محل الدراسة.