الفهرس 
Formulation and evaluation of polyvinyl alcohol/polyvinyl pyrrolidone composite matrix based films for lisinopril transdermal delivery.Only 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 272 |  |  |
| | | from | 272 | | |
Abstract
الملخص العربي
الايتاء الدوائي عبر الجلد لدواء مضاد لضغط الدم المرتفع
عقار الليسينوبريل هو دواء مثبط لتحول انزيم الانجيوتنسين لذا .يستخدم لعلاج ضغط الدم المرتفع وكذلك فشل القلب متوفر في صورة اقراص تركيزات مختلفة (2.5 – 5-10 – 20 – 40 (مجم والاتاحه الحيويه له 25% وتختلف بين الافراد من (6- 60 %) ولهذا السبب جاء ضرورة توصيله عبر الجلد مباشرة للدورة الدموية.
وبالتالي تهدف هذه الرسالة الي صياغة الليسينوبريل في شكل لاصقة لتحقيق اتاحة حيوية محفزة خلال مروره المباشر عبر الجلد للدورة الدموية و نظرا لطبيعة الدواء المحبة للماء فانه يلزم زياده معدل مروره وذلك عن طريق استخدام محفزات المرور مثل الجليسرول او البروبيلين حليكول او عن طريق تحميل الدواء في (حويصلات كحوليه)ايثوسوم تم تحضيرها وتقىيمها وفقا للتصميم المعاملي ثم دمجها داخل التركيبة المثالية التي تحوي كحول البولي فينيل (PVA) والبولي فنيل بيروليدون ( (PVP.
وتنقسم الرسالة الي ثلاثة فصول:
الفصل الاول :صياغة وتقييم شبكة الليسينوبريل المكونة من كحول البولي فنيل والبولي فنيل بيروليدون كلاصقه جلديه.
الفصل الثاني : صياغه وتقييم الليسينوبريل المحمل داخل الايثوسوم بعد دمجه فالتركيبة المثالية للاصقة الجلدية.
الفصل الثالث : التقييم الحيوي للاصقات الجلدية المحملة بعقار الليسينوبريل.
الفصل الاول : صياغة وتقييم شبكة الليسينوبريل المكونة من كحول البولي فنيل والبولي فنيل بيروليدون كلاصقة جلدية.
كان الهدف الاساسي من هذا الفصل هو صياغة الفيلم بعد التاكد من عدم وجود تفاعلات بين مكوناته المختلفة ومن ثم اختبارها لضمان جودة خصائصها الفيزيائيه مع تحقيق اعلي معدل انطلاق للدواء .
تم استخدام كل من اليوليمرات كحول البولي فينيل (PVA) والبولي فنيل بيروليدون ( (PVP و بتركيز4% في نسب مختلفه (8:2-6:4 -4:6-2:8) وتم استخدام الجلسرول والبروبيلين جليكول كمحفزات لنفاذ الدواء عبر الجلد بنسب 2.5 و5 % وكما ان لهم تاثير علي مرونه الفيلم.
ويمكن تلخيص النتائج كالتالي :
- دراسة فوريية لتحليل الطيف بالاشعة تحت الحمراء (FT-IR) اثبتت عدم وجود تفاعل بين المادة الفعالة والمكونات الاخري للاصقة.
- واثبتت دراسة المسح الحراري التفاضلي (DSC) ايضا عدم وجود تفاعلات بين مختلف المكونات حيث ظهرت ذروة ماصة للحرارة عند درجه 179 درجة مئوية ظهرت ايضا فالخليط بين المادة الفعالة والمكونات الاخري للاصقة وتمثل درجه اذابه المادة الفعالة.
- وبعد التاكد من تجانس المادة الفعالة مع المواد الاخري الموجودة في اللاصقة تم تحضيرها واختبار خصائصها الفيزيائية كالتالي:
أبتت النتائج المبدئية عدم تكون فيلم عند استخدام PVP:PVAبنسبة (8:2).
اظهرت النتائج تجانس سماكة الفيلم حيث يتراوح سمكه بين ( 0,09- 0,17) مم وله درجة اس هيدروجيني امن للجلد يتراوح بين ( 6,9 – 7,26) كذلك المحتوي الدوائي متوافق مع متطلبات الدستور ((98.4-100.2 % في حين جاء محتوي الرطوبة يتراوح بين 5.15 الي 12.73 % بينما تتراوح الرطوبة الممتصة بين 2.75 الي 11.94%. وتراوحت قوة الشد للفيلم بين (3.3 (20-نيوتن/مم2.
بالتحليل المعاملي وجد ان لكل من تركيز البولي فينيل بيروليدون والجليسرول تاثير ايجابي علي درجة الرطوبة نظرا للطبيعه المتميئة لكل منهما.
وبدراسة الخصائص الميكانيكية للفيلم بالتحليل المعاملي وجد ان قوة تحمل الضغوط يقل بمعدل ملحوظ بزياده الجلسرين نتيجة تكسير الروابط البينية بين جزيئات البوليميرات لتصبح حرة الحركة وتزداد الاطالة والمطاطية.
كشف التحليل المعملي انه بزيادة تركيز الجلسرين والبروبيلين جليكول احدث الجلسرين زيادة ملحوظة في نسبة العقار المنطلق مقارنة بالبروبيلين جليكول خاصة مع نسبة البوليمر (6:4) ويرجع ذلك الي ان قدرة الجليسرول تفوق البروبيلين جليكول في الترطيب.
نموذجي هيجوتشي وكورسيمير وجدا انهما الانسب لوصف انطلاق الدواء المعملي لمعظم التركيبات
وبدراسة انطلاق الدواء بعد ساعة كمعيار لاختيار التركيبه الافضل لتكمله الدراسه و جد ان L6 ) والتي تحتوي علي 5% جليسرين) هي الاعلي من حيث نسبه انطلاق الدواء.
وبدراسة معدل نفاذية الدواء عبر الجلد اوضحت ان الجليسرين بخاصيته المتميئة له القدرة علي عمل قنوات لمرور الدواء من خلاله بسهولة.
.
وقد تم عمل دراسة الثبات علي التركيبة المختارة بواسطة وضع اللاصقة في درجة حرارة 40 درجة مئوية ونسبه رطوبة (75%) واخذ عينات علي فترات 2 و 4 و6و12و24 اسبوع وقد اظهرت النتائج عدم وجود تغير ملحوظ علي مدار فترة الدراسة.
وبالتالي اتضح من الفصل الاول ان اللاصقة L6 تتمتع باعلي معدل لانطلاق الدواء وكذلك اعلي معدل مرور عبر الجلد.
الفصل الثاني : صياغه وتقييم الليسينوبريل المحمل داخل جزيئات الايثوسوم بعد دمجها داخل تركيبة اللاصقه الجلدية.
في هذا الفصل تم تحضير الايثوسوم باستخدام طريقه التسخين ودراسة ما يلي خواص الايثوسوم تراوح حجم الحويصلات بين (198-720( نانومتر ومؤشر تجانس الحجم ((PDI من (0.13 – 0.63 ) بينما كانت كفاءه حبس الدواء داخل الحويصلات يتراوح بين 26.22 الي 76.86%.
وفقا للتحليل المعاملي وجد انه بزيادة الايثانول يقل حجم الحويصلات بشكل ملحوظ.
وبدراسه كفاءه حبس الدواء باستخدام التحليل المعاملي وجد ان نسبة الكحول لها تاثير ملحوظ علي نسبة الدواء المحبوس ولكن لنسبة معينة بعدها تبدا كفاءة حبس الدواء فالنقص نتيجة تحلل جدار الحويصلات وخروج الدواء المحبوس في حين وجد ان زيادة نسبة الصويا ليسيثن مصحوبة بزيادة حجم الحويصلات.
وقد وجد ان التركيبه الافضل من حيث حجم الحويصلات ومؤشر التجانس وكفاءه حبس الدواء هي ((ET7 والتي تحتوي علي (30% ايثانول و 1,5 % من الصويا ليسيثن) .
مما جعلها تخضع لدراسه الشكل الظاهري بواسطة المسح المجهري الالكتروني حيث وجد ان شكل الحويصلات دائري منتظم ومتماسك وبدراسه ثبات المستحضر وجد ان حجم الحويصلات بعد اربع اسابيع تغير من ( 330 الي 200 ) نانومتر وكذلك تغير جهد زيتا من -19.4الي 15- مما يتطلب وضع الحويصلات في نظام اكثر ثباتا وذلك بصياغتها كفيلم وبعد التقييم قد وجد ان الاس الهيدروجيني للفيلم المتكون 6,73 ومحتوي الرطوبة للفيلم وجد انه6.79 % بينما معدل امتصاص الرطوبة 4.75 %
وقد اثبتت نتائج معدل انطلاق الدواء انه قد انطلق بكفاءة مماثلة للتركيبة المثالية المحضرة بالفصل الاول ولكن بخصائص فيزيائىة معدلة قد تجعله اكثر ثباتا.
ووجد ان نموذج هيجوتشي هو المعبر عن انطلاق الدواء.
وتم اختبار ثبات الفيلم واظهرت النتائج عدم وجود اي تغير علي مدار الاختبار.
الفصل الثالث: التقييم الحيوي للاصقات الجلدىة المحملة بعقار الليسينوبريل.
تم اختبار الاتاحة الحيوية للدواء الموجود في صورة لاصقة جلدية باستخدام ثلاث مجموعات من الارانب تضم المجموعه عدد ثلاث ارانب حيث تم اعطاء الحيوانات جرعه 0.5 مجم /كجم بالفم وئلك عن طريق عمل معلق من الاقراص الموجوده بالسوق كما تم وضع كلا اللاصقتين ( L6 , اللاصقه المدمج فيها الحويصلات الدقيقه ( علي المجموعتين ثم تجميع عينات الدم في أنابيب علي فترات زمنية 0 - 0,5 – 1- 2 -4- 8 - 12- 24 -36 ساعة . تم فصل البلازما وثم تحديد تركيز ليسينوبريل في البلازما البشرية من خلال طريقة HPLC للأشعة فوق البنفسجية باستخدام الطول الموجي 218 نانومتر .
وقد تم تقييم التوافر البيولوجي لليسينوبريل في بلازما الارانب عن طريق قياس مختلف المعلومات الدوائية مثل : أقصى تركيز البلازما الذروة ( Cmax ) ، والوقت إلى أقصى تركيز البلازما الذروة ( Tmax ) ، المناطق الخاضعة لمنحنيات تركيز البلازما (AUC0-36 ) و الخاضعة لمنحنيات تركيز البلازما ( 0- ∞ AUC) ، ثابت معدل القضاء ( Kel ) , فتره نصف العمر (t 1/2).
وباجراء المصادقة على الطريقة الحيوية التحليلية اعطت قيم مقبولة. كما ثبت أن هذه الطريقة الحيوية التحليلية محددة ودقيقة ، وذلك من خلال المعايرة.
اوضحت الدراسه الحيويه تفوق كل من اللاصقه المعتاده التي تحوي الجليسرين L6
واللاصقه المدمج فيها الحويصلات الدقيقه علي المستحضر الموجود بالصيدليات (الاقراص) وكانت النتائج كالتالي:
حدث زيادة في اقصي تركيز يصل اليه الدواء في البلازما عند استخدام اللاصقه L6 والاصقة المحتوبة علي الايثوسوم مقارنه بالاقراص والوقت الذي حقق فيه التركيز الاقصي كان مثل الاقراص 8 ساعات
والوقت الذي حقق فيه التركيز الاقصي كان اقل من الاقراص فقد كانت 6 ساعات فقط.
وايضا المساحة تحت المنحني زادت عن طريق توصيل الدواء عبر الجلد عن توصيله بالفم فقد زادت 1.26 مره بعد وضع التركيبة ( (L6في حين زادت 1.85 مره اللاصقة المدمج فيها الحويصلات الدقيقة.
وبدراسة تأثير اللاصقة علي جلد الفأر بعد وضع العينة علي الجلد لمده 36 ساعه وغسل الجلد يمحلول ملحي وحفظه في الفورمالين لمده 72 ساعه وتجفيفه باستخدام الكحول الايثيلي ثم صبغها بالهيماتوكسلين والايوسين) وفحصها بالميكروسكوب الضوئي وقد وجد ان الجلد يحتفظ بخصائصه دون التهابات او احمرار .
وبالتالي فانه من الممكن تحسين الاتاحة الحيوية لعقارالليسينوبريل من خلال توصيله عن طريق الجلد سواء باستخدام الجليسرين او استخدام النانو ايثوسوم في اللاصقات الجلدية المكونة من PVP /PVA